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上海有机所在sp3 C-H键精准轉化研究中取得新突破
2019-10-24 金屬有机化學國家重点实验室 | 【】【打印】【關閉

彩酷彩票官网金屬有機化學國家重點實驗室的劉國生課題組發展了複雜烯烴的烯丙位碳氫鍵精准(包括高位點、高對映體選擇性)氰化反應,並與香港科技大學林振陽課題組合作,通过实验和理论计算相结合,揭示了金屬调控氮自由基选择性攫氢的新机制。該工作于20191024日在Nature期刊在線發表https://doi.org/10.1038/s41586-019-1655-8劉國生課題組博士生李家園是論文第一作者,上海有機化學研究所爲第一單位

碳氫鍵活化是有機化學的聖杯,而基于碳氫鍵活化的有機分子精准轉化則是聖杯中的明珠,一直備受合成化學家的關注。自由基的氫原子轉移(Hydrogen atom transfer, HAT)策略是实现碳氫键官能团化一种有效的途径,得到广泛地研究。然而,为了实现有机分子的精准轉化,有两个非常关键的科學问题亟待解决:(1)如何實現有機分子中碳氫鍵的自由基選擇性攫氫?以往研究是基于有機分子中具有顯著差異的碳氫键来进行的,而结构相似的碳氫键很难实现选择性攫氢;(2)如何控制攫氢后的碳自由基的不对称转化?由于自由基的高活性,其不对称转化的控制非常困难;正是这两个科學问题如两座大山一般的存在,导致有机化合物碳氫键的精准轉化鲜见报道。只有突破上述两个科學问题,才有望实现碳氫键的精准官能团化。

为了探索碳氫键的精准轉化,上海有機化學研究所劉國生課題組开展了研究。在2016年,他們與美國威斯康欣大學的Stahl 教授合作,首次提出了銅催化自由基接力的新概念,實現了苄位C-H鍵的不對稱氰化反應,揭示了手性的兩價銅氰物種可以有效地捕捉苄位自由基,以非常高效、高對映體選擇的得到手性腈類化合物,從而實現了從簡單石油化工産品到藥物分子前體的直接轉化(Science 2016, 353, 1014);這不僅回答了上述的第二個科學問題,也爲第一個科學問題的研究奠定了堅實的基礎

烯丙位碳氫键与苄位碳氫键的鍵能相近BDE~ 83  ~85 kcal/mol),都属于活性的碳氫键范畴,因此实现烯丙位碳氫键的不对称氰化反应是可预期的。然而由于烯烃分子常含有多个烯丙位的氢原子,同时生物活性分子(天然产物、药物等)中也往往存在多个烯烃;因此,多个烯丙位碳氫键的存在导致自由基攫氢的选择性问题;同时形成的烯丙基自由基在后续反应中还存在区域、立体和对映体选择性等问题,使得反應變得異常複雜。为了探索烯丙位碳氫键的选择性攫氢问题,上海有機化學研究所劉國生課題組与香港科技大學林振阳課題組合作,首次发现金屬铜物种可以与含磺酰胺的氮自由基发生配位Cu-bound N-centered radical, Cu-NCR),由此來調節氮自由基的攫氫能力和選擇性,实现了高位点选择性的烯丙位碳氫键的攫氢反应(site-specific HAT);並从理论计算角度阐述了金屬调控氮自由基选择性攫氢的新机制。这一发现为后期研究碳氫键的选择性转化提供了全新的思路。更令人欣喜的是,自由基攫氢所得的烯丙位自由基也可以被体系中的手性铜氰物种所捕捉,同样以高区域、高对映体选择性得到单一的手性氰化产物,从而实现了复杂烯烃分子的精准轉化。非常重要的是,该反应体系不仅具有非常宽广的底物普适性和官能团兼容性,而且还适用于复杂药物分子的后期精准修饰,为新药的研发以及药物分子的改造提供新的途径。该研究是劉國生課題組在他们前期苄位碳氫键不对称氰化研究基础上的又一重大突破。

該工作得到了科技部、國家自然科學基金、中院、上海市科委上海有机所和金屬有机國家重点实验室等的基金資助。

   烯丙位碳氫键的精准轉化 

 
 
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